Clinical Cancer Research：难治性癌耐药新小分子浮出水面

去势抵抗性恶性肿瘤（Castration Resistant Prostate Cancer, CRPC）是指恶性肿瘤病变经过手术或制剂去势后仍然用到PSA上升时和影像学重大突破，而mCRPC（Metastatic CRPC）是指用到低处转回的CRPC病变。mCRPC是恶性肿瘤疗法的难点，也是恶性肿瘤致死的最主要原因。激素受体特异性雅杂鲁胺是疗法mCRPC病变的主要制剂之一，该制剂在病理试验中会已被证实可以全面性提高mCRPC病变的致死率。然而仍然亦会频发重大突破，部分病变亦会用到雅杂鲁胺抗药性性，此时病理疗法新方法的选择非常有限。目前对雅杂鲁胺抗药性的前提尚不明确，因此探险抗药性的频发前提对于延缓mCRPC的重大突破和寻觅疗法小分子都具最主要的意味。

doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-2303

近日，刊登在Clinical Cancer Research的一篇研究工作对雅杂鲁胺抗药性和未能使用雅杂鲁胺疗法的mCRPC病变突变组特性透过了相比较，辨认出抗药性病变特定线粒体区外突变拷贝数的有缺陷与抗药性和临床表现不良相关。

上图1. 组病变各线粒体区外突变拷贝数出错登革热占比

该研究工作对64例未能不能接受雅杂鲁胺疗法和37例雅杂鲁胺抗药性的mCRPC病变的许多组织活检遗骸透过了全突变组基因组。首先通过对比突变拷贝数辨认出，组遗骸在10个线粒体区外存有突变拷贝数区别，雅杂鲁胺抗药性病变在其中会9个区外突变拷贝数都略低于未能不能接受雅杂鲁胺疗法病变，抗药性病变突变拷贝数出错突出高于未能不能接受疗法病变（上图1）。

上图2.组病变效恶性肿瘤突变区别解读情况

这9个线粒体区外都有了124个蛋白编码突变，通过与原先文献报道的对比，研究工作者辨认出其中会8个突变为效制突变。全面性的系统性辨认出位于8个突变中会位于17q22区外的RNF43和SRSF1突变的有缺陷只在雅杂鲁胺抗药性的病变中会用到（6/37）（上图2），生存系统性的结果表明17q22有缺陷的病变中会位总生存期（8.9月）突出略低于未能有缺陷的病变（19.3月）（上图3）。

上图3. 17q22有缺陷组与对照组生存系统性

该研究工作得出：线粒体17q22区外突变拷贝数的有缺陷与mCRPC病变雅杂鲁胺的抗药性频发相关，并且17q22突变拷贝数有缺陷的mCRPC病变总致死率更低，这为未能来寻觅抗药性疗法小分子提供了依据。

原始中会有：Guan X, Sun D, Lu E, Urrutia JA, Reiter RE, Rettig M, et al. Copy Number Loss of 17q22 Is Associated with Enzalutamide Resistance and Poor Prognosis in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clinical Cancer Research 2020.